일부 사례서 초기 증상, 사망으로 급진전되는 출혈 발현
자살충동.행동 위험성 증가-유전성 신경대사증후군 환자서 급성 간부전.간독성 사망 증
식약처, 15일 발프로산 효능효과, 용법용량, 사용상 주의사항 통일 조정 사전예고

부광약품(주) '오르필시럽(발프로산나트륨)' 등 8개사 21개 품목의 뇌전증약 '발프로산'을 투여 받은 성인과 소아에서 치명적인 췌장염 사례가 보고됐다.

이 중 일부 사례에서 초기 증상이 사망으로 급진전되는 출혈이 있었다는 것이다.

일부 사례는 수년간 약물사용 후 뿐만 아니라 초기 투여 후 즉시 발생했다.

또 자살충동 또는 자살행동을 보이는 위험성이 증가돼 복용 전후의 모니터링해야 한다는 주문이 이어지고 미토콘드리아 DNA 중합효소 감마(POLG)유전자 돌연변이로 인한 유전성 신경대사증후군(알퍼-후텐로허병) 등 환자서 급성 간부전 및 간독성과 관련 있는 사망이 더 높게 발생하는 것으로 나타났다.

식약처는 '발프로산 복합제 및 단일제(정제, 캡슐제, 주사제, 시럽제)'에 안전.유효성 심사 등을 근거로 효능효과, 용법용량, 사용상의 주의사항을 통일 조정 품목을 오는 28일까지 사전예고 하다고 15일 밝혔다.

발프로산(정제, 캡슐제, 시럽제) 허가사항 변경안에 따르면 사용상의 주의사항 중

뇌전증약 '발프로산'으로 인한 급성 간부전 및 간독성과 관련 있는 사망이 미토콘드리아 DNA 중합효소 감마(POLG, polymerase gamma) 유전자 돌연변이로 인한 유전성 신경대사증후군(알퍼-후텐로허병 등)이 있는 환자에서 이러한 증후군이 없는 환자보다 더 높은 비율로 발생했다.

또 POLG와 관련성 있는 기능 이상은 설명되지 않는 간성뇌증을 포함해 난치성뇌전증(초점성, 근간대성), 뇌전증지속증, 발달장애, 정신운동 퇴행, 축색 감각운동 신경병증, 근육병증 소뇌성 운동실조, 안근마비, 후두부 전조를 동반한 복합편두통과 같은 POLG 연관성 기능 장애가 의심되는 증상이 있거나 가족력이 있는 환자에서 의심해야 한다.

유전성 미토콘드리아 질병이 임상적으로 의심되는 2세 이상의 소아 환자에서 발프로산은 다른 항뇌전증약에 실패한 경우에만 투여돼야 하면 더 나이가 든 환자서 발프로산 치료 기간 정기적인 임상 평가와 간기능 모니터링을 통해 급성 간장애 발생 여부를 면밀히 모니터링해야 한다는 사용상의 주의사항 중 경고사항이 추가됐다.

이어 '발프로산'을 투여 받은 성인과 소아에서 치명적인 췌장염 사례가 보고됐다.

이 중 일부 사례에서 초기 증상이 사망으로 급진전되는 출혈이 있었으며 일부 사례는 수년간 약물사용 후 뿐만 아니라 초기 투여 후 즉시 발생했다.

보고된 사례에 근거한 발생율은 일반인구 집단에서 예상되는 발생율을 초과했고 발프로산의 재투여시 췌장염이 재발한 사례도 있었다.
임상시험에서 2416명의 환자 중 다른 병인이 없는 2건의 췌장염 사례가 있었고 이는 1044건의 환자-연 경험을 나타낸다.

▶요소회로질환 환자 '발프로산' 투여시 치명적 '고암모니아혈증성 뇌병증'보고
복통, 구역, 구토 또는 식욕부진이 신속한 의학적평가가 필요한 췌장염의 증상일 수 있음을 환자와 보호자에게 경고해야 한다. 만일 췌장염으로 진단되면 일반적으로 발프로산을 중단해야 하며 임상적으로 나타나는 바에 따라 기저질병상태에 대한 대체치료를 시작해야한다는 항목도 신설됐다.

또 드문 유전적 비정상군(특히 오르니틴 트랜스카바밀라제 결핍증)인 요소회로질환 환자에게 '발프로산' 투여를 시작 후 때때로 치명적인 '고암모니아혈증성 뇌병증'이 보고됐다.

특히 간 효소수치 증가와 혈소판 감소증 등 이상반응 빈도는 용량과 관련될 수 있다. 뇌전증환자에 대한 이 약의 단독요법임상시험에서 1일 평균 체중 kg당 50mg을 투여받은 126명 중 34명(27%)에서 혈소판수치가 최소 한 번 이상 75×109/L이하였다.

이 환자의 약 절반이 투여를 중단했고 혈소판수치가 정상화되었으며 나머지 환자는 치료를 지속하면서 혈소판 수치도 정상화됐다. 이 시험에서 혈중 총 발프로산 농도가 110㎍/mL 이상(여성) 또는 135㎍/mL이상(남성)일 때 혈소판감소증 가능성이 현저히 증가하는 것처럼 나타났다.

카바페넴계 항생제와의 상호작용과 관련 이 약과의 병용은 권장되지 않으며 카바페넴계 항생제(베타미프론, 메로페넴, 이미페넴, 실라스타틴, 파니페넴)는 혈중 발프로산 농도를 치료 수준이하까지 감소시킬 수 있어, 발작조절에 실패하는 결과를 낳는다.

아울러 항뇌전증약을 복용한 환자에서 자살충동 또는 자살행동을 보이는 위험성이 증가돼 자살충동 또는 자살행동, 우울증의 발현 또는 악화 및 기분과 행동의 비정상적 변화에 대해 모니터링돼야 한다.

식약처는 "뇌전증의 치료 시 임신한 여성은 다른 치료를 받을 수 없는 경우 외에는 이 약을 투여해서는 안 된다"며 "양극성장애의 치료 시 임신한 여성에게 이 약을 투여해서는 안 된다"고 경고했다.

또 "에스트로겐 함유 호르몬 피임제를 포함, 에스트로겐 함유제제는 '발프로산'의 청소율을 높여 발프로산 혈중 농도의 감소를 일으켜 효능을 감소시킬 수 있다"며 "처방의는 에스트로겐 함유제제 처방 시작과 종료 시 발작 혹은 기분 관리를 모니터링 해야 하며 발프로산 혈중 농도의 모니터링을 고려할 수 있다"고 주문했다.

해당품목은 부광약품(주) '오르필시럽(발프로산나트륨)', '오르필주사액', '오르필서방정150mg', '오르필서방정300mg', 오르필서방정600mg' 한림제약(주) '바로인에이연질캡슐(발프로산)', '바로인주사', (주)비씨월드제약 '레브발주사(발프로산나트륨)' 삼진제약(주) '에필람주','에필람정' 환인제약(주) '바렙톨서방정' 명인제약(주) '프로막정300mg(발프로산마그네슘), '발핀연질캡슐500mg(발프로산)' '프로막정200mg(발프로산마그네슘)', '프로막정500mg(발프로산마그네슘)', '올트릴주(발프로산나트륨)(수출명:뉴올트릴주(발프론산나트륨)', '발핀연질캡슐250mg(발프로산)', '올트릴정300mg(발프로산나트륨)', (주)사노피-아벤티스코리아 '데파킨정맥주사', (주)한독 '데파킨크로노정 500mg, '데파킨트로스정 300mg' 등 8개사 21개 품목이다.

한정렬 기자  jrh05@hanmail.net

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