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리팜피신’ 성분 결핵약  (주)유한양행 '리팜핀캡슐150mg' 등 3개사 9품목,불순물 'MNP2' 잠정관리기준 0.16ppm 초과 검출 

식약처, "잠정관리기준 초과 ‘리팜피신’ 의약품, 환자에 건강상 큰 영향 없을 것"

‘리팜피신’ 성분 결핵약 (주)유한양행 '리팜핀캡슐150mg' 등 3개사 9품목이 니트로사민 계열 불순물 'MNP2'이 잠정관리기준 0.16ppm을 초과 검출돼 MNP 함량은 1.68ppm~6.07ppm으로 나타났다.

이 검출 결과는 결핵 치료에 필수 의약품의 공급 부족을 방지하고 환자 접근성을 고려해 ‘유통 허용한도’를 설정한 미국의 기준 5ppm과 유사한 수준이다.

유럽·WHO 등에서도 리팜피신 함유 의약품에서 MNP가 검출돼 조사를 진행하고 있다.

식약처는 "잠정관리기준을 초과한 ‘리팜피신’ 함유 의약품이 대다수 환자에게 건강상 미치는 큰 영향은 없을 것으로 판단된다"며 "‘리팜피신’ 복용 환자에 대한 인체영향평가는 해당 의약품의 일일 최대 복용량 600mg을 일반적인 복용기간 1년 이하 복용한 상황을 가정해 수행했으며 그 결과 일반적인 상황에 더해 추가적으로 암이 발생할 가능성은 ‘10만명 중 0.29명’으로 매우 낮은 수준인 것으로 확인됐다"고 밝혔다.

의약품 분야 국제 가이드라인[ICH M7(International Council for Harmonisation Mutagenic 7)]에 따르면 추가 암 발생 가능성이 10만명 중 1명 이하인 경우 무시 가능하다.

식약처는 심평원의 처방 자료를 기반으로 실제 의약품 복용실태를 반영한 인체영향평가를 올해 실시해 복용환자의 건강에 미치는 영향을 추가로 평가할 계획이다.

식약처는 ▶‘리팜피신’이 생명을 위협할 수 있는 결핵 치료에 필수적인 의약품으로서 대체 의약품이 없다는 점 ▶인체영향평가 결과 건강에 대한 영향이 크지 않다는 점 ▶MNP 검출에 대해 전 세계적으로 유사하게 조치한 상황이라는 점을 고려, 중앙약심위의 자문 결과 등을 종합적으로 검토해 MNP 함량이 잠정관리기준 0.16 ppm을 초과한 ‘리팜피신’ 중 2.1ppm 이하인 제품에 대한 제조·판매를 한시적으로 허용키로 결정했다고 밝혔다.

식약처는 의료기관에 기존 처방 가이드라인 등에 따라 ‘리팜피신’ 함유 의약품의 처방을 계속할 것을 권고했다며 복용환자에게는 건강에 우려가 있더라도 임의로 복용을 중단하지 말고 의약품을 처방한 의료진과 반드시 상의할 것을 당부했다.

美FDA 등 각국 규제기관 또한 ‘리팜피신’ 함유 의약품의 사용을 중지하는 것은 MNP 섭취로 인한 잠재적인 위험성을 감수하는 것보다 환자에게 더 큰 위험을 초래하므로, 환자의 질병 치료를 위해 의약품을 지속 복용해야 한다고 발표했었다.

한편 국내 허가된 리팜피신 함유 완제약은 4개사 11품목이며 실제 유통 중인 리팜피신 함유 완제약은 3개사 9품목이다. 2019년 리팜피신 함유 완제약 9품목의 생산실적은 약 59억원이다.

식약처, ‘리팜피신’ 원료 중 MNP 잠정관리기준 이하 낮추기 위한 업계 협력체계 구축
식약처는 ‘리팜피신’ 원료 중 MNP 함량을 잠정관리기준 이하로 낮추기 위해 관련 업계와 소통 창구를 개설하는 등 협력체계를 구축했다고 밝혔다.

다만 원료약 제조시 새로운 공정을 도입해야 하는 데 다소 시간이 소요될 것으로 판단돼 2단계로 저감화하는 방안을 마련했다.

우선 1단계로 MNP 함량이 2.1ppm 이하인 완제약만을 출하하도록 할 계획으로 제조업체로부터 MNP 시험검사 결과를 제출받아 기준 이하인 경우에만 시중 유통하도록 허용했다.

이는 일반적인 복용기간(1년 이하)과 하루 최대 복용량 600mg을 고려해 국제 가이드라인(ICH M7)에 따라 계산한 값으로 중앙약사심의위 자문을 거쳐 정했다.

다음으로 좀 더 높은 수준의 원료약 제조공정 개선이 필요한 2단계 저감화 0.16ppm 목표도 최대한 신속하게 달성하기 위해 업계와 지속적으로 논의하고 있다.

식약처는 안전하고 효과 있는 우수한 품질의 의약품을 공급하기 위해 각국 규제기관과 현황 정보를 공유하는 등 긴밀히 협력하고 업계와 지속적으로 소통하며 주요 결과가 나오는 대로 조치사항에 대해 국민께 알려드리겠다고 말했다.

Q1) 리팜피신은 무엇인가?
◦ 리팜피신은 대표적인 항결핵균제로 이소니아지드와 함께 핵심 결핵치료 약물로 사용하는 성분입니다.

Q2) 국내 결핵환자 현황은?
◦ 우리나라는 OECD 가입국 중 2018년 결핵발생률 1위, 결핵사망률 2위를 기록하였고, 2019년 보고된 국내 결핵환자 수는 30,304명입니다.

Q3) 리팜피신은 결핵 치료에 반드시 필요한 의약품인가요?
◦ 리팜피신은 결핵 1차 치료 처방에 필수적으로 사용되는 약물로, 대체 의약품이 없습니다.

Q4) 리팜피신을 처방하는 질환별 치료기간은?
◦ 일반적인 복용기간은 1년 이하입니다.

Q5) 리팜피신 원료의약품 품목 현황은?
◦ 리팜피신 원료의약품은 3종(제조소 기준)이 등록되어 있으며, 그 중 1종의 원료((주)종근당바이오 제조)가 유통 중에 있습니다.


Q6) 리팜피신 함유 완제의약품 품목 현황은?
◦ 허가된 리팜피신 함유 완제의약품은 4개사 11품목입니다.
- 실제 유통 중인 리팜피신 함유 완제의약품은 3개사 9품목이며, 모두 전문의약품입니다.
* 리팜피신 함유 완제의약품(9품목)의 ‘19년 생산실적은 약 59억원임

Q7) `리팜피신` 함유 의약품 중 MNP[1-methyl-4-nitrosopiperazine(1-메틸-4-니트로소피페라진)] 잠정관리기준(0.16ppm) 설정 근거는?
◦ 니트로사민 계열의 화합물로 발암가능성 평가 자료가 존재하지 않아 구조가 유사한 동일한 니트로사민 계열인 NDMA* 평가자료를 적용하여 잠정관리기준을 설정하였습니다.
* NDMA(N-니트로소디메틸아민) : WHO 국제 암연구소(IARC)가 지정한 인체 발암 추정물질로 고혈압약 등에서 이미 검출된 비의도적 불순물

Q8) `리팜피신` 함유 의약품에서 MNP가 검출된 원인은?
◦ 우리나라를 포함하여 미국, 유럽 등 각 국 규제기관에서 MNP의 생성원인에 대해 조사하고 있습니다.
◦ 현재로서는 ‘리팜피신’ 원료의약품의 합성 과정에서 사용되는 AMP (1-아미노-4-메틸피페라진)에 포함되어 있는 MNP가 충분하게 제거되지 않아 원료의약품과 완제의약품에 잔류하고,
- AMP의 정상 보관 조건에서도 MNP가 일부 생성되는 것으로 알려져 있습니다.

Q9) 각 국 규제기관의 `리팜피신` 함유 의약품에 대한 조치 동향은?
◦ 미국, 유럽 등 주요 국가의 발표 등에 따르면 MNP 검출은 전 세계적으로 유사한 상황인 것으로 판단하고 있으며,
- 각 국 규제기관은 `리팜피신`이 생명을 위협할 수 있는 결핵치료에 필수적인 의약품이고 대체 의약품이 없는 점을 고려하여, 리팜피신 함유 의약품의 사용을 중지하는 것은 MNP 섭취로 인한 잠재적인 위험성을 감수하는 것보다 환자에게 더 큰 위험을 초래하므로, 환자의 질병 치료를 위하여 리팜피신 함유 의약품을 지속 복용해야한다는 점을 강조하고 있습니다.
- 참고로, 미국 등 주요 국가에서 회수 등의 조치 없이 MNP가 검출된 `리팜피신` 함유 의약품의 유통을 허용하고 있습니다.

Q10) MNP 잠정관리기준을 초과 함유한 리팜피신을 지속 복용하여도 되나요?
◦ 결핵 환자에게 있어 리팜피신의 복용 중단으로 인한 위험성이 MNP가 함유된 리팜피신을 복용했을 때의 위험성을 크게 상회하므로 결핵 환자는 리팜피신 의약품을 지속 복용하여야 합니다.
◦ 참고로, MNP 검출 리팜피신을 일반적인 치료기간(1년)동안 복용한 상황을 가정한 인체영향평가 결과, 추가로 암이 발생할 가능성은 10만명 중 0.29명으로 매우 낮은 수준인 것으로 확인되었습니다.
* 의약품 분야 국제 가이드라인(ICH M7)에 따라, 추가 암 발생 가능성이 10만명 중 1명 이하인 경우 무시 가능
◦ 또한, 식약처는 환자의 실제 의약품 복용실태를 반영한 인체영향평가를 실시하여, 잠정관리기준을 초과한 리팜피신을 복용한 환자의 건강에 미치는 영향을 검토할 계획입니다.

Q11) `리팜피신` 원료의약품 중 MNP 2단계 저감화 방안이란?
◦ (1단계 저감화) ‘리팜피신’ 중 MNP 함량을 잠정관리기준(0.16ppm)으로 저감화하기 전까지의 임시 조치로 한시적 잠정관리기준(2.1ppm*)을 설정하였으며, 새로 제조하는 `리팜피신` 함유 의약품은 MNP가 2.1ppm 이하인 경우에만 판매(식약처 사전 승인)하도록 조치하였습니다.
* `리팜피신` 함유 의약품의 일반적인 복용기간(1년 이하)과 일일 최대 복용량(600mg)을 고려하여 ICH M7을 적용한 값으로 중앙약사심의위원회 자문을 통해 확정
◦ (2단계 저감화) 원료의약품 제조과정에서 단순 정제공정을 추가하는 1단계 저감화와는 달리, 좀 더 높은 수준의 원료의약품 제조공정 개선을 통해 잠정관리기준(0.16ppm)이하로 저감화 예정입니다.


Q12) 재발 방지대책은?
◦ 식약처는 미국, 유럽 등 주요 국가와 동일한 수준으로, 제약업체에서 자체적으로 의약품에 비의도적으로 혼입될 수 있는 NDMA 등 불순물에 대한 발생 가능성을 평가하고 시험검사를 실시하도록 조치한 바 있습니다.
- 또한, 식약처에서도 예상치 못하게 불순물이 검출될 수 있는 성분을 조사·연구하여 해당 성분을 사용한 원료 및 완제의약품을 수거·검사하는 등 사전예방 조치를 실시하고 있습니다.

한정렬 기자  jrh05@hanmail.net

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