서수경 식약처 과장-美 Sundar RAMANAN박사(IFPMA),'규제정책 및 현안 과제' 발표
4월 26일 '바이오의약품 허가 후 변경 관리 WHO 가이드라인 국제 심포지엄'

바이오시밀러 평가에 따른 제조 공정 변경은 허가후 진행돼야 한다는 의견인 반면 비교동등성 평가 분석은 허가전에 실시해야 한다는 주장이 나왔다.

또 식약처의 새로운 비교동등성 가이드라인 개정안에 제조합 DNA제품에 의해 제조된 생물학적 치료 단백질 품질이 추가됐다.

미국 Sundar RAMANAN박사(이하 라마난 박사, IFPMA:국제약업단체연합회)는 지난 4월 26일 쉐라톤 서울 팔래스 강남 호텔서 열린 식약처 주최‘바이오의약품 허가 후 변경 관리 WHO 가이드라인 국제 심포지엄'에서 "바이오시밀러 및 대체 가능성의 제품 영역에서의 제조변경 현 가이드라인은 美제조변경 문서를 보면 바이오시밀러 지침 3가지를 언급하고 있는데 연방등재 등이 있고 바이오시밀러 평가를 한다면 제조 공정 변경을 허가후 해야 되는 것이고 시밀러의 데이터를 제한해야 한다는 것"이라고 열거하고 있다고 밝히고 "전후 비교하는 것이 아니라 바로 비교동등성 평가를 분석 실시하고 허가전에 실시해야 한다. 교차 제품의 경우 피드벡을 얻기 위해 지침을 냈는데, 대체 가능한 제품 관련 FDA가 허가후 제조변경을 고려할 사안이 있는지를 묻는 것이다. 후에 교차 제품이 있다면 이런 질의에 맞닥뜨리게 되고 우리가 답변을 제공하면서 결국에는 여러 피드벡을 받게 된다"고 강조헸다.

라마난 박사는 "리스크 메니지먼트 전략의 일환인 비교동등성은 생명주기 변경 평가를 위한 것이고 리스크 평가 및 전략 계획은 비교동등성 연구 관련성 및 효과성을 개선할수 있게 된다"며 "통계학적으로 새로운 어세이를 갖고 제조 공정 변경을 분석을 할수 있어야 되고 예기치 못한 결과를 조사와 제품 모니터링을 통한 지속적인 검증은 핵심"이라고 피력했다.

또 "리스크 기반 비교동등성 평가를 보면 제약사 바로 시스템 자체에서 이뤄지게 되고 프로토콜에 따라 준수하게 된다. 어떤 데이터가 필요한지, 정체성괴 순도, 품질 안전성, 품질에 영향을 미칠수 있는 것들이 무엇인지 판단하고 평가하는 것"이라며 "이런 것들이 평가후 공정 비교 동등성이 필요하고 배치 분석, 특성 분석시험 안전성 및 강제 분해가 필요하다. 다음에 비교동등성 연구는 벨리데이션 비교 분석적인 비교동등성을 보게 된다. 그래서 시스템화 방식으로 이해되는지 참고하고 활용하는 것"이라고 말했다.

또한 "어느 것이 허용 가능한 것인지, 허용 가능하지 않는 것인지, 세포배양 변경에는 불순물이 변경되지 않아야 되는 것인지, 강화된 배양공정, 예를들어 공정엔 변경했지만 이후에는 중간 불순물이 영향을 미치지 않는 것이 될 것"이라며 "그런데 지문 비교가 아닌 변경 전후 이런 변경이 제품 품질에 영향을 미치지 않는지 여부를 우리가 확인하는데 사용하는 것이다. 중간 평가를 위한 분석 비교 동등성 평가는 명확하게 영향을 미치지 않는 변수를 확인하면 되고 영향을 미치는 것, 통계에 관련된 기대치를 설정하는 것"이라면서 "실내 구간에서 99% 예측 데어터를 커버하기 위한 것이고 관련 이력 데이터를 확인하고 검증 변경을 설명해야 한다"고 말했다.

라마난 박사는 "롯트 실험이 왜 필요한지, 어세이도 파악돼야 한다. 정성적 실험을 위해선 과거 샘플을 적절하게 변경해 고려해야 한다. 어떤 변경도 최종 완제품의 속성 변경에 미치지 않아야 되는 것이다. 이런 것들이 명백히 영향받지 않는 변수를 확인해서 프로토콜 범위안에서 제외해야 한다"며 "만일 제조변경이 있었다. 어세이도 필요하다면 적절하게 응용해야 하고 어세이에서 정량적으로 전환해야 한다. 결과에 영향을 주는 변수를 기술해야 한다"고 밝혔다.

라마난 박사는 "연구에서 변경을 하고 이행할때 확증은 후향적으로 진행될수 있다. 그렇게 때문에 이 변경은 설계된 연구를 변경시키지 않게 해야 한다"며 "정상화 온도, 저장 보관이라든지, 아니면 가속화 조건을 항상 유지돼야 하는 것이다. 프로토콜 위반 상황도 있을 것이다. 어떤 프로토콜 이탈이 예측치 못한 상황 등이 있을수 있기 때문에 원인과 영향을 철저히 조사해야 된다"면서 "혹여 비임상, 임상의 요구가 있는지, 필요성을 평가하도록 하고 프로코톨 실패는 전체 비교동등성 평가 결론을 짓지 못하게 하는 것은 아니다. 질시스템에서 이 공정을 따르는지, 위반이 해결됐는지 확인해 기존의 데이터를 가지고 진행할수 있게 하는 것"이라고 말했다.

▲지난 4월 26일 쉐라톤 서울 팔래스 강남 호텔서 열린 식약처 주최‘바이오의약품 허가 후 변경 관리 WHO 가이드라인 국제 심포지엄'에서 미국 Sundar RAMANAN박사(이하 라만 박사, IFPMA:국제약업단체연합회)는 '美규제정책 및 현안 과제' 를 발표하고 있다.

아울러 "지속적인 검증은 비교동등성의 결과 확인의 핵심이기 때문에 과거 모니터링을 유지되야 하고 예측되는 변경이 없을 경우에는 그렇게 해야 하고 정기적으로 데이터를 검토하고 예측치 못한 결과를 조사해야 한다"며 "여기선 지속적인 모니터링의 중요성을 나타낸 것이다. 리스크가 높은 고위험은 사전허가 임상데이터가 필요할수 있다"고 말했다.

라마난 박사는 "규제 관리다. 리스크 관리가 그 다음이다. 바로 제품공급에 있어 리스크를 줄이기 위한 것이다. 규제 동향도 있다. 약 20년전에 어떤 인간 혈청 알부민 제형이 이제는 생산 중단됐다. 바로 규제 기대치에 충족하지 못했기 때문"이라며 사례를 들었다.

이어 "대부분의 변경이 점진적으로 이뤄지기 때문에 비교동등성 분석을 시행해서 평가 할수 있다. 안전, 유효성 평가가 필요한 경우도 있고 다음은 단계에 적합한 부분을 적용하는 경우도 있다. 리스크 역시 제약사가 동일한 화학 구성 요소가 필터안에 있다면 제조공정상 변경이 있기 마련이다. 공급업체를 변경하게 될 경우다. 이같은 변경은 중간 정도의 변경으로 여겨진다"며 "그러다 세포배양이라든지 제형화를 변경할 경우엔 이것이 보다 더 간소화된 가교 임상 시험이 필요한 부분이 될 것"이리고 강조했다.

이 때문에 비교동등성 분석은 제한된 데이터에서 임상 데이터까지 최소화할 수 있게 된다는 것이다.

라마난 박사는 "제품 비교동등성은 제조 변경전후가 매우 유사하지만 동일하다는 의미는 아니다. 충분히 예측 가능해서 안전성 유효성에 부정적인 영향이 없는 품질 속성의 차가 없는 것을 보장한다"며 "바로 기준 지속이 충분히 예측 가능하다는 것이다. 제약사에서 정부 국한된 것이 아니다. 공정과정에서는 훨씬 더 임상 시험에서 더 일어나게 되고 어떤 품질, 설계 등이 변경될수 있기 때문"이라면서 "그래서 중요한 것은 광의 지식을 접목해서 제조 변경을 하는 것이 중요하다"고 말했다.

앞서 식약처 서수경 과장은 "규제공정의 변화를 인정하고 있어 가이드라인을 제공하고 있다. 역시 ICH도 계속해서 제조공정의 변화를 다룰 필요가 있다는 점을 인지하고 있다"며 "WHO는 가이드라인을 수립했고 이를 통해 규제당국의 원칙이라는 것이 '비교동등성'(comparability)에 있다고 보고 있다"며 "수많은 생물의약품 생산 제약업체들이 사후승인 변경을 요구하고 있다. 사후승인 변경을 원할 경우 반드시 사전에 통보를 해줘야 하고 이는 생물의약품 및 재검토에 관한 규정 제 3조2항에 따른 것이다. 만일 변경 자체가 단순(Mild), 보통(Moderate)하다면 신청자는 이 규정에 따라 서류를 제출하면 된다"고 말했다.

서 과장은 "식약처는 비교동등성 가이드라인을 개정하고 있다. 생물학적제제의 제조 공정 변경의 비교 가능성에 관한 평가 결정을 보면 기존의 가이드라인에 부속서를 추가했고 그래서 제조업 DNA제품이라고 할까 혹은 생물학적치료용 단백질 제품의 품질 안전성 효능에 관한 WHO가이드라인과 좀더 하보니하려 하고 있으며 새로운 부속을 보면 첨부됐다"며 "기존의 가이드라인에다 제조합 DNA제품에 의해 제조된 생물학적 치료 단백질 제품 품질이 추가됐다"고 말했다.

서 과장은 "전세계적으로 NRA들이 또 다른 가이드라인을 갖고 있다. 약간 차이도 가이드라인별로 있다. 최근들어 ICHQ12 가이드라인을 보면 초안으로 작성된 기술 및 규정 관련 고려상을 다루고 있고 식약제품 수명 주기를 다루는데 그 목적은 글로벌 도전 과제 해결을 위한 도움을 주기 위해서다. 목적은 위험 제품 유형 개발 방법, 제조경험, GMP상태에 따른 제조 변경 제출을 위한 조건 하보니하기 위해 좀더 명확하게 하기 위한 것"이라며 "나아가서 A제품 라이프 사이클 동안 뭔가 변화에 전략을 세우기 위한 것"임을 언급했다.

결론적으로 "제조 공정 이후에 변화가 생겼을 경우 전세계적인 규제가 다양하기 때문에 큰 도전과제가 될수 있다. 한국의 식약처는 혁신적인 제조 기술 또 유효 수명 주기 제품 관련 도입 촉진을 권장하고 있다"며 "이 지침은 무엇보다도 이 규제에 대한 권한보다 더 큰 예측 가능성, 투명성을 가능하게 제공해 주고 있다. 전세계적으로 하모나이저된 접근 방식이 필요하다"면서 "가능하면 규제당국, 생물약제를 생산하는 제약사들, 모두 경험을 통합하는 접근이 필요하다"고 강조했다.

한정렬 기자  jrh05@hanmail.net

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