'세라자임' 동물 세포, '비프리브' 인간세포 사용..."미해결 과제-신경적 치료"
효소대체요법-'세레자임주(젠자임)'-'애브서틴(이수앱지수)','비프리브주(샤이어)'
전구물질 생성 차단요법-'자베스카(악텔리온파마수티컬즈코리아)'-'세레델가(젠자임)'
서울아산병원 의학유전학과 이범희 교수,'고셔병 현황 및 치료 경향' 발제

최근 인간세포에서 개발된 고셔병 효소대체요법 치료제 샤이어의 '비프리브주'등장으로 4개사 5개 제품이 고셔병 치료 시장서 선점을 놓고 치열한 각축전이 예상된다.

서울아산병원 의학유전학과 이범희 교수는 26일 강남 GS빌딩서 샤이어 주최로 열린 '2018년 세계 희귀질환의 날'기념 기자간담회에서 고셔병 현황 및 치료 경향에 대해 "현재 효소대체요법으로는 사노피젠자임의 '세레자임주(이미글루세라제)'가 있으며 바이오시밀러인 이수앱지수의 '애브서틴', 샤이어 '비프리브주' 등이며 효소가 떨어져 있어 전구물질 생성 자체를 차단하는 악텔리온파마수티컬즈코리아 '자베스카, 사노피젠자임 '세레델가'가 출시됐다"고 언급해 이들 약품 생산업체간 치열한 시장 쟁탈전이 전망되고 있다.

이 교수는 "이 중 동물세포(CHO Cell)에 기반한 '이미글루세라제(세레자임주)'가 90년대 초부터 시장에 출시돼 20여년 간 유일한 효소대체요법 치료제였으나 '자베스카'가 최근 출시됐으며 이후 인간세포에 기반한 '비프리브주(베라글루세라제 알파)'가 2010년 출시됐고 식물세포를 기반한 치료제는 임상연구중에 있다"고 밝혔다.

그는 "기존 '세레자임'의 경우 특허 만료됨에 따라 우리나라에선 바이오시밀러 '앱설틴'으로 재탄생했으며 '세레델가'는 올해 초 런칭돼 환자들의 치료옵션이 넓어졌다"며 "2000년 초반부터 치료를 시작한 서울아산병원에서는 '세레자임'으로 치료하는 과정에서 수치가 떨어진 혈소판이 상승 곡선을 타는 등 임상을 관찰할수 있었다"며 "국내에서는 '앱설틴' 개발 과정에 참여, '세레자임'과 교체 치료를 했을때 단기간에 큰 변화가 없이 안정적으로 투약이 됐다. 효과적으로 차이가 없는 비열등성을 보였다"고 말해 이들 약품간 효능 효과에 대한 홍보전에 따른 치료옵션의 확장을 예고하고 있다.

이 교수는 "샤이어 '비프리브주'는 젠자임 '세레자임'과 비교해 볼때 체내에서 자연 생성되는 효소와 동일한 구조를 가지고 있어 효소 구조에 차이가 있는 '이미글루세라제'(세레자임)보다 안전성이 높을 것으로 기대되고 있다"며 "체계적인 연구를 통해 유럽에서 승인됐다. 비열등성보다는 우월성을 볼수 있었다"면서 "특별한 부작용은 없었으며 인간세포을 기반으로 해 골다공증도 좋아지는 것으로 나타났다"고 피력했다.

그는 "효소대체요법은 장기간의 임상경험을 통해 안전성과 효과가 입증된 치료법일 뿐만 아니라 정기적으로 내원해 전문의와 함께 치료효과나 이상반응을 모니터링 할 수 있어 안전성이 높다"고 조언했다.

이 교수는 "최근 해외에서는 비프리브주 투약시간의 단축 가능성에 대해 긍정적인 연구결과도 발표돼 향후 환자의 편의성이 더욱 높아질 것으로 기대되고 있다”고 설명했다.

▲서울아산병원 의학유전학과 이범희 교수

그는 “이제 우리나라에도 다양한 고셔병 치료제가 소개되며 치료제의 효과와 안전성뿐만 아니라 편의성도 약제 선택에 중요한 요소로 고려되고 있다”며 “기존의 치료제로 임상적 혹은 생화학적 목표에 도달하지 못한 경우 치료제 전환을 고려해볼 수 있는데, 이러한 상황에서 비프리브주도 선택적 약제로 고려될 수 있다”고 설명했다.

고셔병 환자는 1,2,3형으로 나뉘며 1형 비신경형과 2,3형 신경형 중 급성형(2형), 만성형(3형)으로 분류된다.

이 교수는 "고셔 증상은 빈혈, 혈소판 감소, 장기비대, 근골격계 이상 등 1,2,3형 모두에서 나타나지만 신경형은 이외 신경퇴행이 발생한다. 신경형 2형은 대게 2살때 심해져 경련 등으로 사망한다"면서 "만성형은 아무 증상이 없다가 10대~20대에 경기 등으로 진행해 잘 걷지 못하다가 결국 치매 과정을 밟게 된다"고 고셩병의 발병 과정을 언급했다.

그는 "우리나라를 포함한 동아시아 인종은 신경형 환자가 전체 절반을 차지한다. 유태인을 포함한 서양인들은 비신경형이 90%이상이 된다"며 "그래서 기존 비신경형을 타깃으로 지료제가 개발돼 왔다. 고셔병은 사망을 부추기는 신경형과 늦추는 만성형으로 나뉜다"고 고셔병 양상을 피력했다.

이 교수는 "치료법은 유럽이나 미국에서 비신경형 환자를 대상으로 한 치료제가 개발돼 왔다. 앞서 파악된 우리나라 환자는 70여 명으로 절반이 비신경형이고 절반이 신경형이다. 50여 명이 생존해 치료를 진행하고 있다"며 "고셔병의 대표적인 치료법인 '효소대체요법'은 고셔병 환자에서 부족한 효소를 투여해 당지질 축적을 막는 원리이며 이를 통해 고셔병의 진행을 예방할수 있게 됐다"며 "다만 고셔병은 평생 투약이 필요하기 때문에 치료제의 불내약성과 안전성이 중요하다"고 밝혔다.

다만 "고셔병의 효소치료를 할 경우 빈혈, 혈소판, 마커수치도 떨어지면서 좋아지지만 한가지 문제는 효소는 뇌의 통과를 못해 '자베스카', '세라델라' 등 기존 시장 출시 약제는 뇌신경증상 회복은 불가능하다"며 "환자 50%가 신경형임을 감안, 다른 장기 부위는 다 좋아지지만 머리만 나빠지게 된다. 이를 어떻게 할 것인지가 향후 고셔 질환의 난제로 남아 있다"고 단서를 달았다.

한편 2013년 발표된 비프리브주의 3상 임상연구 'HGT-GCB-039'에 따르면 12개월 이내에 고셔병 치료를 받은 경험이 없는 환자를 대상으로 '비프리브주'와 '이미글루세라제(새레다임)를 9개월간 투약후 항체 형성율을 비교한 결과 '비프리브주'를 투약한 그룹에서 항체 형성 반응을 보인 환자의 비율은 0%(17명중 0명)이었던 반면 '이미글루세라제'를 투약한 그룹에서 항체 형성 반응을 보인 환자의 비율은 24%(17명중 4명)이었다.

효소대체요법은 2주 간격으로 1회의 정맥투여가 필요하다. '비프리브주'는 체내 효소와 동일한 구조를 가지고 있는 만큼 흡수 속도가 빨라 투약 시간을 단축하고 환자의 편의성을 높였다는게 이 교수의 설명이다.

기존 치료제의 경우 투약 전 처치가 필요하고 1~2시간에 걸쳐 투약해야 했지만 '비프리브주'는 투약 전 항히스타민제 등의 전 처치가 필요하지 않고 전체 투약시간이 1시간 이내로 짧다는 것이다.

또 TKT304 연구에 따르면 '이미글루세라제' 사용경험이 있는 환자들에서도 동등한 치료효과와 안전성을 확인했다는 것이다.

이 연구 결과에 따르면 2007년부터 2008년까지 '이미글루세라제' 치료경험이 있는 40명의 고셔병 환자에서 동일한 용량의 '비프리브주'로 치료제를 전환한 후 주요 임상지표의 변화를 관찰했다.

전환 51주 차에 비장의 부피가 5.6% 감소했으며, 간 비대 증상도 나타나지 않았다. 전환 53주 차에는 헤모글로빈의 수치가 0.1g/dL 감소하고 혈소판 수는 7.0% 증가했다.

이후 5년 간 시행한 HGT-GCB-044 연구에 따르면 '비프리브주' 사용을 유지한 환자 중 항체형성반응이나 약물과 관련된 치명적인 부작용을 겪은 환자는 없었으며, '이미글루세라제' 사용 시와 동등한 치료효과를 유지했다.

18세 이상 성인 환자의 경우 골밀도(BMD)에 있어서도 치료제 전환 후 2년부터 5년까지 안정적인 수치를 유지했다.

효소대체요법 시 안정적인 골밀도 수치를 유지하는 것은 특히 중요하다. 제1형 고셔병 환자의 75~90%에서 골다공증, 골괴사, 골 변형 등 뼈 질환이 발병하는데, 뼈 질환은 환자의 이동성 등 삶의 질에 큰 영향을 미치기 때문이다.

'비프리브주'는 임상연구를 통해 '이미글루세라제'에서 전환한 환자에서 안정적인 골밀도 수치를 유지했을 뿐만 아니라 기존 치료경험이 없었던 환자에게 투약했을 때 골밀도 수치를 개선하는 것을 확인했다고 샤이어 측은 설명했다.

5년 간 TKT025EXT 연구를 통해 '비프리브주'로 치료를 받은 환자들의 골밀도(Z-점수)를 관찰한 결과, 치료 24개월 후부터 요추의 골밀도가 개선됐으며, 치료 33개월 후부터는 대퇴골에서도 골밀도가 개선됨을 확인했다.

한편 고서병은 특정효소(GCB)의 결핍을 세포내 당지질(Gb1)이 축적돼 신체 조직과 장기에 진행성 손상을 일으키는 리소좀축적질환(LSD)중 하나다.

진행성 질환인만큼 조기에 진단해 치료를 시작하면 질환이 악화되는 것을 예방하고 일상적인 삶이 가능하다.

한국인 고셔병 환자는 유아기부터 발병하는 등 발병시기와 진행속가 빠르고 심한 임상 증상을 동반하는 것으로 나타나 조기진단과 치료의 중요성이 높다.

그러나 국내 고셔병 환자 중 적절한 치료를 받고 있는 환자는 소수일 것으로 추정되고 있다.

고셔병 유병률이 인구 10만명 당 1명 꼴임을 감안할때 국내 환자수가 500여명 달할 것으로 예측되지만 실제 진단을 받은 환자는 80여명으로 예측돼 전체 환자수의 16%에 그치고 있다.

한정렬 기자  jrh05@hanmail.net

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