다학제 병원 70곳의 부작용 데이터 강제적으로 모아야...언제 발생할지 모를 암환자 위해
강진형, '옵디보 여보이 5개 적응증 확대' 기자간담회애서 경고성 메시지 던져

▲13일 롯데호텔서 한국오노약품공업과 한국BMS제약 공동으로 개최한 면역항암제 '옵디보 여보이 5개 적응증 확대' 기자간담회애서 서울성모병원 강진형 종양내과 교수는 면역항암제의 제일 무서운 부작용은 '간질성 폐질환'이며 갑작스럽게 호흡곤란이 오게 돼 병원을 찾게 되며 스테로이드 투여 등 응급처치가 안되면 환자를 살려내기가 어렵다"며 면역항암제의 또 다른 얼굴에 경고음을 냈다.

한국오노약품공업과 한국BMS의 면역항암제 옵디보(니볼루맙)가 여보이와 병용요법을 포함 비소세포폐암, 흑색종에 이어 신세포암 등 5개 질환에 적응증이 확대됨에 따라 국내 최초 총 7개 적응증 확대를 이뤄 암환자들에게 희소식이 되고 있다.

그럼에도 불구 면역항암제 경우 갑자기 호흡곤란을 유발하는 '간질성 폐질환', '전신성 질환인 전신홍반성 낭창(전신홍반루푸스)'과 유사한 포도막염과 위장관 기질 종양 등 심한 부작용들이 나타나 보다 체계적인 다학제적 치료가 요구되고 있다는 지적이다.

13일 롯데호텔서 한국오노약품공업과 한국BMS제약 공동으로 개최한 면역항암제 '옵디보 여보이 5개 적응증 확대' 기자간담회애서 서울성모병원 강진형 종양내과 교수는 "여러 관련 학회 등에서 면역항암제의 효과에 상당 부분 할애하고 있지만 암환자를 치료하는 종양내과 의사로서는 항암 치료못지 않게 중요한 부분이 부작용이다. 치료 경험을 하면 할수록 굉장히 다양하고 심각한 부작용들을 경험하고 있다"고 우려감 나타냈다.

강 교수는 "부작용 부분을 어떻게 다뤄갈 것이냐, 정부나 관계기관이 어떻게 제도를 만들어서 가야하는지에 대해 고민해 봐야 한다"고 전제하고 "갑자기 치료받고 있는 환자가 갑자기 혈당이 올라가는 경우도 나타나고 내분비계 질환, 위장관 기질 종양, 조혈세포, 두통, 심한 설사 유발, 포도막염 등이 나타나는데 이는 만성 염증성 자가면역질환이면서 결합조직과 피부, 관절, 혈액, 신장 등 신체의 다양한 기관을 침범하는 '전신성 질환인 전신홍반성 낭창(전신홍반루푸스)'과 유사하다"고 경고음을 냈다.

그래서 "부작용에 많은 경험을 갖고 있지 않고 알고 있지 못으면 찾아 내기가 쉽지 않으며 이미 찾아 냈을때는 돌아오지 못하는 강을 건너게 된다"며 "제일 무서운 부작용은 '간질성 폐질환'이며 갑작스럽게 호흡곤란이 오게 돼 병원을 찾게 되며 스테로이드 긴급투여 등 응급처치가 안되면 환자를 살려내기가 어렵다"고 면역항암제의 또 다른 얼굴에 대해 경고했다.

가까운 사례로는 제 환자 중 혈소판 감소가 생겨 골수기능 검사를 했지만 골수에서 ITP(특발성 혈소판 감소성 자반증)인 것으로 나타났다.

강 교수는 "이렇게 다양하게 나타나는 질환군들을 케어할수 있는 팀워크 있는 곳에서 치료를 해야 한다고 주장했었고 제도화 돼야 한다는 점"을 강조하고 "이런 부작용들이 한데 모아져 집적돼 환자 등을 상대로 교육하지 않으면 면역항암제 치료에 있어 득보다는 국가 전체면에서 큰 해를 가져올수 있다"고 지적했다.

강 교수는 "실제로 FDA허가 후 3~4개월안에 식약처에서 허가 되는 순간 내돈 내고 아무 문제없이 주사를 맞을수 있다. 이 주사를 과연 어디까지 쓰게 해 줄 것이냐는 논란이 되고 결국 요양원 등에서 쓰는 것은 의료재원의 낭비다. 현재 일본에서는 제약사들이 정한 다학제적 병원에서 쓰게 공급을 제한해 달라고 하고 있다"며 "그들은 몇 만 건의 부작용 사례를 갖고 있어 가이드라인까지 발표를 한다. 이를 왜 쫓아가지 못하느냐, 그렇게 하지 않는다면 데이터가 모아지질 못한다"고 실정을 꼬집었다.

▲13일 롯데호텔서 한국오노약품공업과 한국BMS제약 공동으로 개최한 면역항암제 '옵디보 여보이 5개 적응증 확대' 기자간담회.(왼쪽부터)강진형 교수, 안명주 교수, 조병철 교수, 오노제약 스티븐 계 이사

그래서 "다학제 진료가 되는 기관에서 면역항암제가 쓰였으면 좋겠다. 다학제 진료가 가능하다는 것은 치료가 아닌 중증 부작용에 대한 접근이 쉬워져 발생된 부작용의 치료가 가능하게 하는 것"이라며 "부작용 치료를 위해 다학제적 진료가 가능한 병원, 제대로 가동될수 있는 병원에서 진행했으며 한다"고 바람을 언급했다.

이후에도 규제 기관인 식약처나 심평원에서 후속 모니터링을 해줬으면 한다고 정부에 주문을 잊지 않았다.

강 교수는 "향후 다학제 병원 70곳의 부작용 데이터를 강제적으로 모아야 한다"며 "결국 언제 발생할지 모를 주위의 암환자들 위해서"라고 말끝을 흐렸다.

이어 삼성서울병원 혈액종양내과 안명주 교수는 "면역항암제 요양병원이나 개인병원에서 오남용 되지 않도록 하고 빈도수는 적지만 한 번 나타나면 생명에 위험한 부작용들이 발생할수 있기 때문에 이를 관리할수 있는 병원(90곳)이 있다"며 "이곳에서 면역항암제를 쓸수 있게 했고 사전에 '오프 라벨(허가외 약제)'로 쓰는 것을 줄여보자는 취지에서 다학제적 병원에서만 신청 가능하게 했다. 이런 것이 70곳"이라고 덧붙였다.

그렇다면 면역항암제 옵디보가 왜 많은 암질환 중에 5개 암 질환들만 효과가 있다고 적응증이 확대됐을까.

강 교수는 "확대 질환은 유전자의 돌연변이를 살펴봤을때 빈도수가 계속 높은 쪽에 암종들이며 그만큼 많은 돌연변이 빈도가 축적돼 생기는 암종들이어서 표적치료제나 기존 세포독성 항암제에 별로 큰 효과를 보지 못한 암들이기 때문"이라며 "면역치료제 시대에서는 적응증이 확대되는 초반전에 아주 좋은 결과를 보이는 질환군에 속하는 흑색종, 폐암, 선암, 방광암, 신세포암이 이에 포함된데 따른 것"이라고 분석하기 했다.

이 가운데 신세포암은 유전자의 축적에 대한 또 다른 이슈가 면역원성을 키우는 중요한 원인이라고 보고 있다

즉 바이오마커 CheckMate-016 임상연구에서 종양변이를 분석한 결과 옵디보와 항암치료를 비교한 연구로 옵디보 반응률이 높았다는 군에서 종양의 돌연변이를 얼마나 갖고 있느냐, 높은 돌연변이 질환군들이 면역항암제 반응률과 관련 있다는 것을 보여줬다고 분석하고 있다.

실제 "폐암환자에서 PD-L1 발현율을 참고 기준으로 볼때 항암제 결정에 중요한 역할을 하고 있지만 이런 질환들은 PD-L1 반응률 보다는 인간 돌연변이가 PD-L1 전해제의 반응률과 임상 결과에 상당한 관련성을 가지고 있다"며 "이는 항암치료와는 대비가 되는 결과"라고 분석했다.

▲삼성서울병원 혈액종양내과 안명주 교수

한편 강 교수는 "악성 흑색종에서 옵디보와 여보이 병용요법 임상연구 CheckMate-067 결과를 통해 옵디보 여보이 병용요법은 여보이 단독요법 대비 사망위험율을 45%나 감소시키며 유의미한 생존기간 개선을 보였다"고 임상결과도 밝혔다.

CheckMate-067은 이전에 치료받은 적이 없는 BRAF변이 양성 또는 BRAF 야생형 진행성 악성 흑생종 환자를 대상으로 진행한 연구다.

강 교수는 "옵디보가 폐암, 흑색종외에도 두경부암, 신장암, 요로상피세포암, 호지킨 림프종 치료제로 사용할 수 있게 된 것은 치료옵션이 제한적이었던 암질환 환자들에게 면역항암제의 접근성이 확대됐다는 점에서 의학계의 시사하는 바가 크다"며 "옵디보와 여보이 병용요법을 포함한 면역항암치료로 한 단계 진보한 암치료 목표를 도달할 것으로 생각한다"고 말했다.

이어 안명주 교수는 "비소세포폐암에서 종양의 조직학적 특성인 편평, 비편평에 관계없이 그 효과를 입증한 옵디보의 다양한 임상연구 결과를 발표했다.

발표에는 면역항암제 중 최장기 생존데이터를 보여주는 CheckMate-003 임상결과도 포함됐다.

CheckMate-003 연구에 참여한 진행성 비소세포폐암 환자는 96주간 2주에 한 번씩 옵디보(1, 3 또는 10mg/kg)를 부여받았다. 5년 시점에서 옵디보의 전체생존률은 16%, 전체 생존기간 중간값은 9.9개월이었다.

5년 생존율은 종양의 조직학적 특성과 관계없이 일관되게 나타났다.

안 교수는 "진행형 비소세포폐암 환자들의 5년 생존율은 5% 미만에 불과하다"며 "옵디보는 16%의 5년 생존율을 보여 앞으로 폐암 환자의 장기 생존기간을 향상시킬 것으로 기대된다. 뿐만 아니라 삶의 질 향사에도 기여할 것"이라면서 "급여이후 옵디보의 PD-L1 발현율을 진단하는 진단키트 SP263이 이미 배포돼 있어 원내에서 쉽고 편하게 진단할수 있게된 만큼 환자들과 의료진들에게 도움이 될 것"이라고 말했다.

연세암병원 종양내과 조병철 교수도 "두경부암에서의 옵디보 임상시험 ChackMate-141와 그 의미를 설명했다.

▲연세암병원 종양내과 조병철 교수

해당 연구는 재발성 또는 전이성 두경부 편평세포암 환자를 대상으로 옵디보와 메토트렉세이트, 도세탁셀, 세툭시맙 중 연구자가 선텍한 치료제를 비교했다.

옵디보 투여군은 대조군 대비 사망위험율 30% 감소시켰으며 1차 유효성 평가 변수인 전체 생존기간 중간값은 옵디보 투여군이 7.5개월, 대조군은 5.1개월 이었다.

조 교수는 "옵디보는 미국종합암네트워크(NCCN) 가이드라인에 재발성 또는 전이성 두경부암 치료재로 권고되고 있고 표준치료 대비 질병 악화 시간을 늦출뿐아니라 우수한 안전성 프로파일을 입증했다"며 "두경부암은 대표적인 치료 예후가 좋지 않은 암이다. 국내 면역항암제로는 최초로 두경부암 치료제로 허가된 만큼 환자들의 생존 기간과 함께 삶의 질도 향상시킬수 있는 전환점이 됐으면 한다"고 밝혔다.

한편 옵디보는 지난 8월 29일 식약처로부터 신세포암, 방광암, 두경부암, 전형적 호지킨 림프종 적응증을 추가로 승인 받았으며 흑색종에 대한 옵디보와 여보이 병용요법 적응증을 확대승인 받은 것이다.

국내에서 허가된 면영항암제 중 가장 많은 적응증을 보유하게 된 옵디보는 PD-L1 발현여부와 관계없이 총 6개 암 종에서 7개 적응증으로 사용 가능하다.

한정렬 기자  jrh05@hanmail.net

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