코오롱생명과학 '인보사케이주' 허가 취소
2017년7월13일 코오롱티슈진으로부터 e-메일로 2액이 신장세포임을 받아...당시 이런 사실 알고 있었다
2019년5월3일 '2액이 신장세포임을 확인했다 공시'

2액에 '신장세포' 논란이 인 코오롱생명과학의 인보사케이주가 결국 허가 취소됐다.

식품의약품안전처(처장 이의경)는 28일 인보사케이주 2액이 허가 당시 제출한 자료에 기재된 연골세포가 아닌 신장세포로 확인됐다며 코오롱생명과학이 제출했던 자료가 허위로 밝혀짐에 따라 이날 인보사케이주에 대한 품목허가를 취소하고, 코오롱생명과학을 형사고발한다고 밝혔다.

인보사케이주는 중간정도 증상의 무릎 골관절염의 치료에 사용되는 유전자치료제로, 주성분은 1액(동종유래 연골세포)과 2액(TGF-β1 유전자삽입 동종유래 연골세포)으로 구성된다.

앞서 식약처는 허가 당시 제출한 자료의 진위 여부 등을 확인하기 위해 코오롱생명과학에 2액이 신장세포로 바뀐 경위와 이유를 입증할 수 있는 일체의 자료 제출을 요구했고 식약처 자체 시험검사(2019년4월9∼5월26일), 코오롱생명과학 현장조사(2019년5월2일, 5월8일 5월10일), 미국 현지실사(2019년5월20∼24일) 등 추가 검증을 진행해 왔다.

조사 및 검토결과 2액은 연골세포가 아닌 신장세포로 확인댔으며 코오롱생명과학은 ▲허가 당시 허위자료를 제출했고 ▲허가 전에 추가로 확인된 주요 사실을 숨기고 제출하지 않았으며 ▲신장세포로 바뀐 경위와 이유에 대해서도 과학적인 근거를 제시하지 못했다는 것이다.

식약처는 "구체적인 조사 및 검토 결과에 따르면 인보사케이주 2액은 연골세포가 아닌 신장세포로 확인됐다"며 "식약처가 인보사케이주 2액의 최초세포, 제조용세포 등에 대해 유전학적 계통검사(STR)를 실시한 결과, 2액은 허가 당시 제출한 자료에 기재된 연골세포가 아닌 신장세포임이 확인됐다"고 말했다.

또 "코오롱생명과학 국내 연구소 현장조사 결과, 허가 당시 제출한 자료 중 ‘2액이 연골세포임을 증명하는 자료’를 허위로 작성해제출한 사실이 확인됐다"며 "2액이 1액과 같은 연골세포임을 증명하려면 ‘1액(연골세포)’과 ‘2액’의 단백질 발현양상을 비교·분석해야 하는데, ‘1액과 2액의 혼합액’과 ‘2액’을 비교한 것으로 확인했다"고 설명했다.

또한, "2액의 최초세포를 분석한 결과 신장세포에서만 발견되는 특이 유전자(gag․pol)가 검출됐다. 이는 코오롱생명과학이 허가 당시 신장세포가 아니라는 증거로 제출한 자료가 허위였다는 것을 의미한다"고 언급했다.

"코오롱생명과학이 허가 전에 추가로 확인된 주요 사실을 숨기고 제출하지 않았다"는 식약처는 "美코오롱티슈진(인보사케이주 개발사) 현지실사 결과 코오롱생명과학은 허가 전에 2액 세포에 삽입된 TGF-β1 유전자의 개수와 위치가 변동된 사실을 알고도 이를 숨기고 관련 자료를 식약처에 제출하지 않았다"고 피력했다.

유전자치료제에서 세포에 삽입되는 유전자의 개수와 위치는 의약품의 품질과 일관성 차원에서 중요한 정보이기 때문에 허가 과정에서 반드시 고려돼야 하는 요소 중 하나이기 때문이다.

▲식약처 강석연 바이오생약국장이 그간의 인보사 사태에 대해 조사 결과를 발표하고 있다.

식약처는 "코오롱생명과학이 코오롱티슈진의 美임상용 제품의 위탁생산업체의 검사(2017년3월13일)를 통해 2액이 신장세포임을 확인했다고 공시(2019년5월3일)했으며 이러한 검사결과를 코오롱티슈진으로부터 e-메일(2017년7월13일)로 받은 것으로 보아, 당시 이 사실을 알고 있었다고 판단된다"고 밝혔다.

식약처는 "코오롱생명과학이 2액의 DNA 지문분석결과, 단백질 발현 분석결과 등 허가 당시 2액을 연골세포로 판단했던 이유를 설명할 수 있는 자료를 제출하지 못했으며 2액이 신장세포로 바뀐 경위에 대해서도 과학적인 설명을 하지 못했다"며 "이러한 사실 등을 종합해 볼 때 인보사케이주 허가를 위해 제출한 서류에 중대한 하자가 있어 인보사케이주에 대한 품목허가를 취소하고 코오롱생명과학을 형사고발하기로 했다"고 덧붙였다.

◆인보사케이주 Q & A
①품목허가 취소까지 두 달 가까운 기간이 소요된 이유는?

▶신장 세포로 바뀐 경위 및 사실관계를 정확히 확인하기 위해 시험검사(2019년4월9∼5월26일), 추가자료 제출(2019년4월15일∼5월14일) 및 검토(2019년5월15일∼), 현장조사(2019년5월2일, 5월8일, 5월10일), 美 현지실사(2019년5월20일∼24일) 등의 검증과정이 필요했기 때문.

특히 최초세포의 경우 미국에서 한국으로 운송(2019년4월16일 한국도착), 세포배양(2019년4월17일∼5월2일)에 시간이 소요되었고, 세포사멸시험의 경우에는 한 달 반의 시간(2019년4월11일∼5월26일)이 소요됐다.

②허가 당시 중앙약사심의위원회를 2회 개최한 사유는?
▶인보사케이주의 허가과정 중에 실시한 1차 중앙약심 자문결과(2017년4월)와 3상 임상시험 계획 승인 시 실시한 중앙약심 자문결과(2013년7월)가 서로 상충.

3상 임상시험 계획 승인 시 실시한 중앙약심(2013년7월)에서는 골관절염치료제로서 연골구조 개선이 없더라도 관절기능 및 통증 개선(1년 이상 관찰)을 보인다면 유전자치료제의 유효성으로 적절하다고 보아, 임상시험 계획을 승인(2013년8월)했으나 1차 중앙약심(2017년4월)에서는 골관절염의 유전자치료제는 연골의 구조개선 없이 증상완화(기능 및 통증 개선)만으로는 유효성을 인정할 수 없다고 자문했다.

이에 따라 1차 중앙약심의 참석위원과 3상 임상시험 계획을 승인한 위원을 모두 포괄해 해당 제품의 유효성에 대한 종합적인 자문을 받고자 2차 중앙약심을 개최했다.(2017년6월)

③2차 중앙약심위원 구성시 일부 위원을 배제했다는 것이 사실인지?
▶2차 중앙약심위원(2017년6월)은 해당 제품의 유효성에 대한 이견 해소 및 종합적인 자문을 받기 위해 포괄적으로 구성했다. 이를 위해 1차 중앙약심(2017년4월) 위원 전원과 3상 임상시험 계획 승인을 위한 중앙약심(2013년7월) 참석 위원 일부를 위촉했고, 위원회 정족수를 채우기 위한 신규 위촉이 있었을 뿐, 이 과정에서 특정위원 배제는 없었다.

▷1차 중앙약심(2017년4월) 참석위원 7명 전원 위촉→4명이 참석
*위원 3명은 개인 일정 등의 사유로 불참하였으며, 불참위원 중 1명은 서면으로 의견을 사전에 제출했다.

▷3상 임상시험 계획 승인을 위한 중앙약심(2013년7월) 참석위원 8명 중 세포유전자치료제 전문가 2명과 정형외과 전문의 2명 등 4명을 위촉→4명이 참석
▷신규 위촉 3명(제척·기피사유에 해당하지 않는 상임위원 2명과 비상임위원 1명)→3명이 참석
*상임위원의 수가 전체 1/2을 상회해야 한다는 규정에 따름.
총 14명을 2차 중앙약심위원으로 위촉하였으며 이중 11명이 참석했다.

④세포가 바뀐 사항을 GMP 등 사후관리에서 발견하지 못한 이유는?
▶의약품 사후관리는 허가단계에서 확립한 품질기준에 따라 일관성을 갖고 제조하고 있는지를 점검하는 것으로서 연구개발 단계에서 발생한 문제를 제조품질관리(GMP) 등 사후관리를 통해서는 발견하기는 현실적으로 어려움이 있다.

이러한 문제를 보완하기 위해, 허가시 제출자료의 신뢰성 검증을 강화하는 등 제도를 개선하겠다.

⑤2액이 신장세포로 확인되었는데 안전한 것인지?
▶식약처의 세포사멸시험(2019년4월11일∼5월26일)을 통해 44일 후 세포가 더 이상 생존하지 않음이 확인됐다.

또 국내에서 실시한 임상시험결과, 임상시험 참여자에 대한 장기추적관찰 및 시판 후 수집된 안전성 자료에서도 약물과 관련된 중대한 부작용 사례는 없었다.

이러한 결과 및 독성 및 임상자료에 대한 전문가 자문(2019년4월9일∼4월11일)등을 종합적으로 검토해 볼 때 현재까지는 안전성 측면에서 큰 우려가 없는 것으로 판단된다.

다만 2액이 연골세포가 아니라 신장세포로 확인됨에 따라 만약의 경우 발생할 수 있는 부작용에 대비하기 위해 전체 투여환자(438개 병·의원 3707건 투여)에 대한 특별관리와 15년간 장기 추적조사를 실시할 예정이다.

⑥장기추적조사 진행 상황은?
▶2019년5월27일 현재 총 투여환자 중 1040명이 약물역학 웹기반 시스템 등록돼 있다.

장기추적대상은 허가용 임상시험 대상(145건), 추가 임상시험※ 대상(105건),허가 후 투여환자 전체(3707건, 3월30일 기준)

※추가 임상시험은 인보사케이주의 효능·효과 추가를 위해 수행(2019년3월31일 중단)
2019년10월까지 등록을 완료하고 15년 간 장기추적조사 시행 예정이다.

⑦현재까지 발생한 부작용 발생현황은?
▶현재까지 수집된 이상사례 분석 결과 약물과 연관된 중대한 부작용 사례는 없다.

시판 후 보고된 주요 이상사례(2019년5월27기준 183명/311건)는 주사부위반응(62건), 주사부위통증(61건) 등 주로 국소적으로 나타는 부작용이다.

이는 의약품과의 인과관계와 관계없이 보고된 것으로서, 동 자료만으로는 특정 제품에 의해 부작용이 발생했다고 확정할 수 없다.

유희정 기자  y7216@naver.com

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